药品上市许可持有人（MAH）制度由新《药品管理法》专章设立、正式提出，要求MAH对药品的整个生命周期负责，强化其主体责任。在此之前，MAH制度已在我国试点了四年，前期的试点工作取得了初步成效。截至2018年9月底，10个试点省（市）的申请人共计提出1118件申请；试点区域全覆盖，江苏省的申请人占比达到19.3％，占比最高；申报主体中药品生产企业依然占主力，药品研发机构申报持有人的比例明显增加；在试点药品范围内，仿制药的持有人申请以及药品批准文号由生产企业转移至药品研发机构的占比很大，这2项总和为87%。[1]

“试点解决了企业的部分痛点同时，也暴露了一些问题。”在研发客2020年创新药高峰论坛上，泰格医药政策法规事务副总裁常建青这样指出。2020年是MAH制度全面实施的一年，实际推行仍面临诸多挑战，例如委托生产风险、跨省延伸监管协作、民事赔偿责任、药物警戒制度、境外持有人等方面。企业尤其是非生产型企业，是否已经做好了承担MAH主体责任的准备？

1．委托生产的风险

MAH制度正式实施，药品的持有人扩大至取得药品注册证书的企业或者药品研制机构。不具备生产能力的研究机构持有人，可以委托其他具有资质和能力的药品生产企业进行委托生产。试点四年后，非生产企业在我国药品委托生产中的规模已不可小觑。

根据国务院关于《<全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定>实施情况的报告》的结果显示：试点期间，药品研发机构申请331件，占全部申请人的29.6%。其中，由科研人员组成的研发机构成为了申报主体的重要组成部分，以江苏、浙江、上海三地为例，在分别受理的49件、22件、66件研发机构申请中，科研人员牵头组建的药品研发机构分别占69.4%、54.6%、45.5%。[1]

从试点的效果来看，持有人（委托方）和药品生产企业（受托方）两个主体间的委托生产关系并不十分牢靠，维系其关系的纽带其实非常脆弱。中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心邵蓉教授表示了她的担忧，她指出：“我国持有人与受托人之间的契约精神还很欠缺，双方的契约能力也还需要加强。虽有质量协议和委托协议明确各方的权责划分，还需要药监部门加强指导和监管力度。”

那么，在实际委托生产过程中，研发企业持有人最关心和优先考量的因素有哪些？国家药品监督管理局高级研修学院汤涵等在对24家具有研发业务的医药企业进行了调研后发现：产品的专利保护或关键物料的掌控能力，以及受托方的知识产权(商业秘密)保护力度是研发企业最为关注的。[2]

的确，在实际委托生产中的技术泄露是不可避免的。持有人需要将产品技术信息提供给受托方，必要时还要对受托方进行培训和技术指导。甚至在产品上市前，持有人由于自身条件限制，需要与CDMO企业合作完成商业化生产的探索工作。这两种情况下都有可能产生涉密的风险，给持有人带来潜在损失，从而面临知识产权纠纷。[3]

此外，持有人要承担起对受托企业的质量监督责任也是一大难点。有文献对上海市药品生产企业视角下MAH制度进行了调查，结果发现，52.2%的被调查企业认为MAH制度的实施障碍在于“对于委托生产方难以形成有效监管，药品质量难以保证”。[4]

2．异地监管的难度

异地监管，是药品上市许可持有人委托生产带来的一大障碍。依据新法律法规的要求，持有人所在地的省级药品监管部门在对持有人监管的同时，必要时还需对药品受托生产企业开展延伸监管检查。由于地域资源的有限性，跨省委托生产情况经常出现，带来的延伸检查不可避免。

根据上海市药品监督管理局公布的信息，截至2018年10月底，上海市共申报药品上市许可持有人试点品种47个，明确采用委托生产模式进行申报的品种有33个，占比为70.2％，其中有24个品种采用跨省委托生产，占委托生产总数的72.7%。[5]并且，从国家药品监督管理局（NMPA）药品查询数据库获得的数据显示，截至2021年1月7日，全国已有106家获得药品生产许可证（B证）的生产企业。其中不乏大量的持有人和受托生产企业不在同一个城市或是省份的情况。

由于医药行业发展水平和监管资源存在差异，各省监管部门的检查内容、检查频次和检查模式不尽相同。而我国目前尚未出台统一的监管标准和配套的规范性文件，各省药品监管部门在具体的执法过程中缺乏操作层面的依据。

如何解决这一难点？试点期间，江浙沪三省市跨省委托监管模式值得全国范围内参考和推广。2018年5月，上海和浙江、江苏三省市通过了《江浙沪MAH跨省委托监管规定（试行）》和《江浙沪药品检查能力建设合作备忘录》，规定了三省市药监部门协作监管的职责分工、执法原则、信息通报、争议解决等内容。[5]

此外，跨区域协作监管的典型示例还有，以北京、天津以及河北为主的三省市联合签署的医药产业协同发展协议，实现了监管资源互通共享、检查人员互相派遣、检查结果互相认可，提升了监管能力。

3．民事抵偿能力参差不齐

首付责任制，是新的法规体系下对持有人提出的新的赔偿责任。对用药者损害的赔偿问题实行先行赔付，先行赔付后可以依法追偿。然而，药物损害事件往往都是高额的赔偿，对于规模小、注册资本薄弱的研究机构和中小型企业来说，几乎没有可能承担这样风险的能力。2018年，轰动一时的长生生物疫苗事件，导致其除了民事上向受害者承担损害赔偿责任外，还背负了91亿元巨额罚款，最终申请破产。[6]

根据清华大学药学院研究员杨悦教授等对2014年8月至2015年8月间申请1.1类化学药品注册的非生产企业的统计，非生产企业的注册资金从百万元到亿元不等，一旦发生赔偿事件，股东对公司负债只基于其出资承担有限责任，因此当面临巨额赔偿时，受害者可能无法得到应有的赔偿数额。[7]

目前我国MAH试点的部分成果提供了可借鉴的措施，通过政府提供风险救济保障的方式，能够在一定程度上能够帮助持有人分担风险。此外，政府部门还鼓励企业购买商业保险。2016年，中国太平洋保险公司推出“太有责·药安心”系列保险产品，以助力MAH制度的试点。

不仅持有人的风险抵偿能力存在不足，首付责任制的配套法规也不尽完善，虽然已经有了《药品管理法》的规定，但还远远不够。如果受害人与相关责任主体就赔偿金额、赔偿支付方式等方面无法达成一致，长时间的谈判，势必影响到赔偿的实际履行和首负责任制实际实施效果。因此，还需要配套法规和细则来进一步明确相关责任主体先行赔付的条件、时间、标准等详细事项和赔偿程序。

4．药物警戒体系尚未建立

为配合MAH制度试点，推行持有人建立ADR监测体系，2018年9月30日，国家药监局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，提出“落实药品上市许可持有人不良反应报告主体责任”。新《药品管理法》从法律层面确立了药物警戒的地位，近期新出台的《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》，坚持风险管理原则，进一步明确了持有人的药物警戒主体责任。

然而，目前我国大多数企业尚未能建立贯穿药品全生命周期、以风险管理为核心的药物警戒体系，药物警戒的重点还停留在ADR监测与报告阶段，主要工作仍以“被动监测”药品不良反应/事件为主，主动监测及风险管理较为薄弱。

江苏省药品不良反应监测中心王佳域等对江苏省内108家企业的药物警戒工作现状进行了考察，结果显示：大型企业药物警戒体系相对较为完善，整体工作也可基本满足现行法律法规的要求，但仍需要提高药品风险主动监测的积极性；中小型企业对药物警戒工作主体责任意识不足，机构设置、人员配备等方面可能存在一定的欠缺，需要从理解药物警戒理念入手，提高对药物警戒的重视程度。[8]

5．境外持有人新要求

MAH制度实施前，对于进口药品，只对其国内的受托方进行限制，对进口药品的委托方没有任何规定。当进口药品在国内出现安全或质量问题时，无法追究到进口生产企业的责任。此外，进口药品的生产企业也可能仅是接受委托的生产企业，未必是药品的持有人，并不对药品上市后的安全性负责。

MAH制度实施后，新《药品管理法》中取消了国产药品和进口药品的概念，而代之以境外持有人和境内持有人来区分。境外持有人在境内通过境内代理人获得“药品注册证书”后，就必须对药品的全生命周期负责，代理人在中国市场上与境外持有人一起承担连带责任。国家药监局于2020年8月3日发布的《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（征求意见稿）》（下称“征求意见稿“），对境内代理人需要具备的条件和履行的义务做了详细规定。

其中，在征求意见稿的第二条明确指出：“境外持有人持有多个药品注册证书的，应当指定一个代理人”。为什么只能指定一个代理人？邵蓉教授认为，“此处的制度设计有悖于境外持有人境内代理人的设置初衷，是将鸡蛋放在一个框子的做法。委托代理是市场行为，应当由相应的主体来选择确定，而征求意见稿的考虑或许是为管理便利，我们要理解决策者的考虑，毕竟中国企业的契约精神和契约能力都需要提升”。君实生物高级副总裁兼首席质量官王刚博士同样不赞成企业只能有一个代理人，但他同时也指出，有多个代理人会面临许多挑战。

邵蓉教授表示，“未来MAH的发展趋势是，境内持有人可以境内生产，也可以境外生产；境外持有人可以境外生产，也可以境外境内多点生产。但目前持有人境外生产的政策通道尚未打通，主要难点在于我国对境外企业的现场检查能力相对薄弱，人力资源少，还需要建立专业化和职业化的检查员队伍来保证境外生产检查的可实施性。”

MAH制度的全面实施已势在必行，如同邵蓉教授所说，“我们要讨论‘如何实施MAH’，而不是‘搞不搞MAH’”。而MAH制度在我国的试点仅有4年，药品从研发到上市周期普遍较长，面临的挑战又不可避免，许多问题还有待从实践中进一步观察和研究。